Значительные ограничения в современных стратегиях лечения депрессии с использованием антидепрессантов вдохновили исследования по поиску новых и более эффективных препаратов для лечения депрессии. Каннабидиол (CBD) — это непсихотомиметический компонент Cannabis sativa, который в этом отношении проявляет себя как многообещающее вещество. В 2010 году мы стали первой лабораторией, которая продемонстрировала, что CBD эффективен в животных моделях, предсказывающих антидепрессивный эффект, и это открытие теперь подтверждено несколькими другими группами. Недавние данные свидетельствуют о том, что CBD способствует как быстрому, так и устойчивому антидепрессивному эффекту в животных моделях.

CBD имеет сложную фармакологию и способен взаимодействовать с несколькими нейротрансмиттерными системами, участвующими в развитии депрессии, включая серотонинергическую, глутаматергическую и эндоканнабиноидную системы. Более того, CBD вызывает клеточные и молекулярные изменения в областях мозга, связанных с нейробиологией депрессии, такие как увеличение уровня фактора нейротрофического мозга (BDNF) и синаптогенез в медиальной префронтальной коре, а также увеличивает нейрогенез в гиппокампе. Этот обзор представляет собой всесторонний критический анализ существующей литературы, связанной с антидепрессивными эффектами CBD, с акцентом на возможные механизмы действия. В заключение обсуждаются проблемы и перспективы для будущих исследований.

Основное депрессивное расстройство (MDD) — это инвалидизирующее психиатрическое расстройство, характеризующееся депрессивным настроением или ангедонией (неспособность человека чувствовать или испытывать радость и удовольствие), продолжающимся не менее двух недель, сопровождающимся нарушениями сна и питания, изменениями психомоторной активности, чувством вины и, в более серьезных случаях, суицидальными мыслями. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оценивает, что депрессия затрагивает 322 миллиона человек по всему миру (ВОЗ и др., 2017), с пожизненной распространенностью 20%. Она составляет 2,5% от глобальной нагрузки заболеваемости, соответствующей более чем 70 миллионам лет с поправкой на инвалидность, становясь одной из основных причин инвалидности во всем мире. Более того, MDD ассоциируется с увеличением риска общей смертности и снижением ожидаемой продолжительности жизни. В результате MDD имеет значительное социоэкономическое воздействие. 

Несмотря на наличие множества клинически эффективных антидепрессантов, мы по-прежнему сталкиваемся с множеством проблем, касающихся оптимального лечения депрессии. Например, антидепрессанты требуют нескольких недель (4-6 недель), чтобы дать значительный эффект улучшения настроения, и около 40-45% пациентов являются частичными или не реагируют на лечение. Кроме того, все текущие клинически доступные антидепрессанты в основном влияют на моноаминергическую нейротрансмиссию, включая многие новые препараты с аналогичной фармакологией. Поэтому пациенты с депрессией могли бы извлечь выгоду из более эффективных препаратов с новыми механизмами действия. Эти факты инициировали поиск новых не моноаминистых соединений, которые потенциально могут преодолеть ограничения антидепрессантов, применяемых сегодня.

Интересно, что препараты с мультимодальными механизмами действия, выходящими за пределы моноаминергической нейротрансмиссии, вызвали значительный интерес как возможные варианты лечения депрессии. В этом контексте каннабидиол (CBD) представляет собой новую многообещающую молекулу благодаря своему широкому фармакологическому профилю. CBD является вторым по распространенности фитоканнабиноидом в растении Cannabis sativa, после Δ9-тетрагидроканнабинола (Δ9-THC). В отличие от эффектов Δ9-THC, он не токсичен для человека и животных. CBD имеет сложную фармакологию, что может способствовать его широкому терапевтическому профилю при различных психиатрических расстройствах, включая способность снижать психотические, тревожные и абстинентные симптомы. Потенциальный антидепрессивный эффект CBD впервые был описан нашей группой в 2010 году, что инициировало новую область исследований о терапевтическом потенциале этого препарата при депрессии. Хотя исследований, рассматривающих влияние CBD в животных моделях депрессии, удивительно мало, представленные здесь данные указывают на то, что CBD может иметь потенциал в качестве нового варианта лечения MDD.

Обзор нейробиологии депрессии и потенциальных целей лечения

Экологические и генетические факторы играют значительную роль в развитии депрессии. Долгое время признается, что стресс, включая неблагоприятный опыт в детстве и негативные события во взрослой жизни, является основным фактором, предрасполагающим к депрессии. Генетические факторы могут влиять на индивидуальную чувствительность к стрессу, делая людей более восприимчивыми или устойчивыми к неблагоприятным жизненным обстоятельствам. Соответственно, в исследованиях нейробиологических механизмов поведенческих расстройств, связанных с депрессией, все чаще используются модели на животных с воздействием стресса и генетическими манипуляциями.

Почти все известные антидепрессанты действуют путем повышения уровня моноаминов, в первую очередь серотонина и норадреналина, в мозге. Этот факт подтвердил так называемую моноаминергическую гипотезу депрессии. Эта гипотеза на протяжении многих лет подкреплялась накопленными доказательствами нарушения серотонинергической нейротрансмиссии в лимбических областях мозга животных, подвергавшихся непредсказуемым стрессовым ситуациям, или у пациентов с депрессией. Соответственно, препараты, которые ингибируют захват или метаболизм моноаминов или активируют рецепторы 5-HT1A, облегчают адаптацию к стрессу и являются эффективными антидепрессантами у людей. Основополагающие работы 90-х годов подтвердили, что терапевтические эффекты антидепрессантов на самом деле зависят от уровня моноаминов в мозге. Истощение серотонина и норадреналина отменило антидепрессивный эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и норадреналина (СНаРИ) соответственно у ранее находящихся в ремиссии пациентов. Однако, несмотря на доказательства участия моноаминов в эффектах антидепрессантов, улучшающих настроение, клиническое наблюдение, что для достижения терапевтического эффекта требуется 2-4 недели непрерывного лечения, показало, что в разрешении депрессии могут участвовать дополнительные молекулярные механизмы. Было последовательно показано, что хроническое лечение антидепрессантами, независимо от их фармакологического класса, увеличивает нейропластичность мозга в областях мозга, связанных со стрессом и депрессией. Например, хроническое лечение антидепрессантами увеличивает уровни нейротрофического фактора мозга (BDNF) в префронтальной коре (PFC) и гиппокампе. BDNF — это нейротрофин, имеющий решающее значение для синаптогенеза, пролиферации клеток и восстановления в развивающейся и взрослой центральной нервной системе. Соответственно, повышенный синаптогенез и нейрогенез гиппокампа также наблюдаются после хронического лечения антидепрессантами. Что еще более важно, антидепрессанты ослабляют нарушенную нейропластичность, обнаруженную в мозге стрессовых животных и людей с депрессией . Причинно-следственная связь между повышенной нейропластичностью и эффектом антидепрессанта была предложена на основе экспериментального наблюдения, что блокирование сигнализации BDNF или ингибирование нейрогенеза также предотвращает поведенческий эффект антидепрессантов. Данные о новых быстродействующих антидепрессантах и ​​механизме их действия дали дополнительную поддержку вовлечению механизмов нейропластичности в нейробиологию и лечение депрессии. 

Каннабидиол: потенциальные фармакологические мишени, имеющие отношение к депрессии

Растение Cannabis sativa было в центре внимания человека на протяжении тысяч лет. Лекарственные препараты из его цветов и смолы использовались в Китае около 2700 г. до н. э. Однако только в 19 веке медицинский каннабис был введен в западную медицину благодаря работе Уильяма О’Шонесси. Первоначально он был показан для широкого спектра медицинских состояний, пока опасения по поводу роста насилия, преступности и других социально девиантных форм поведения после рекреационного использования не привели к его криминализации во многих странах. После этого исследования каннабиса продвигались медленно из-за нескольких факторов, включая отсутствие знаний о его базовой химии. Развитие методов изоляции в 40-х годах позволило успешно разделить и идентифицировать многочисленные химические соединения, составляющие растительные препараты, что положило начало новой эре в исследованиях каннабиса. КБД был впервые выделен в 1940 году из экстрактов каннабиса Адамом и его коллегами, но только в 1963 году его химическая структура была полностью выяснена Мешуламом и Шво. Вскоре после этого был выделен еще один распространенный эндоканнабиноид, Δ9-ТГК, и его химическая структура была выяснена. В настоящее время в растении каннабиса идентифицировано более 100 фитоканнабиноидов. В то время как Δ9-ТГК был признан основным психоактивным соединением, ответственным за эффекты марихуаны, а именно эйфорию, измененное сенсорное восприятие и релаксацию, было показано, что КБД не является психостимулятором, и было высказано предположение, что это неактивное вещество. 

Однако более поздние исследования подтвердили, что это предположение неверно, и несколько исследований продемонстрировали, что КБД вызывает множественные эффекты в ЦНС. Интересно, что КБД ослабляет субъективные показатели интоксикации, анксиогенные и психотомиметические эффекты, вызванные Δ9-ТГК у здоровых людей. Кроме того, КБД демонстрирует многообещающие терапевтические эффекты при некоторых психических состояниях, таких как тревога, эпилепсия и двигательные расстройства. 

Помимо эндоканнабиноидной и эндованнилоидной систем, КБД также действует на серотонинергическую систему. Доклинические исследования показывают, что КБД может способствовать нейротрансмиссии, опосредованной 5-HT1 A , и несколько поведенческих эффектов КБД, по-видимому, опосредованы рецепторами 5-HT1 A. Помимо серотонинергической системы, КБД также может модулировать множество других различных систем-трансмиттеров и мишеней.

Антидепрессивные эффекты КБД 

(данные, полученные на животных моделях)

Наша группа исследовала эффекты, вызванные острым системным введением КБД швейцарским мышам, подвергнутым тесту принудительного плавания (FST), широко используемому тесту, предсказывающему антидепрессивные эффекты. Результаты показали, что КБД вызывает дозозависимые антидепрессантоподобные эффекты (с эффективной дозой 30 мг.кг−1).

Это исследование, помимо того, что впервые предположило антидепрессантоподобный эффект КБД, также показало, что эффект КБД зависит от активации рецептора 5-HT1A. Последующее исследование Эль-Альфи и коллег (2010) подтвердило эти первоначальные выводы, показав, что однократное системное введение КБД имело антидепрессантоподобный эффект у швейцарских мышей, подвергнутых как тесту FST, так и тесту подвешивания за хвост (TST, еще один тест, предсказывающий антидепрессантные эффекты), хотя и в гораздо более высоких дозах (200 мг.кг−1). Важно, что КБД также показал свою эффективность после повторного лечения, как это было показано на швейцарских мышах-альбиносах, оцененных с помощью TST, где ежедневные инъекции КБД в дозах 3 и 30 мг.кг−1 в течение 15 дней имели антидепрессантоподобный эффект. Эффекты, по-видимому, не являются видоспецифичными, поскольку аналогичные результаты также наблюдались у самцов крыс Wistar, подвергнутых FST, где как острое, так и хроническое (14 дней) лечение КБД (30 мг/кг) было эффективным. В последнем исследовании, в частности, сообщалось, что КБД увеличил плавание в FST, что является поведением в FST, которое, как полагают, связано с повышенным серотонинергическим тонусом в мозге, тем самым подтверждая возможное участие серотонинергической нейротрансмиссии в поведенческих эффектах КБД. Соответственно, совместное введение КБД усиливало антидепрессантоподобные эффекты флуоксетина, но не дезипрамина, в FST. Поэтому это исследование также предполагает, что КБД может быть полезен для усиления терапевтических эффектов клинически доступных серотонинергических антидепрессантов.

(данные полученные в исследованиях с людьми)

Влияние каннабиноидов на депрессивные расстройства было предметом дебатов в течение очень долгого времени, и доказательства все еще неубедительны, с сообщениями как о полезных, так и о вредных эффектах (Национальная академия наук, 2017). Тем не менее, утверждается, что некоторые из улучшающих настроение эффектов, связанных с употреблением каннабиса, могут быть связаны с содержанием КБД, хотя ТГК также продемонстрировал антидепрессантные эффекты в субэйфорических дозах у людей и лабораторных животных. Тем не менее, достоверные рандомизированные данные о влиянии КБД на людей с депрессией скудны, и до сих пор не было опубликовано ни одного клинического исследования при депрессии. Однако недавно опубликованное исследование оценило 1483 человека, которые использовали КБД для лечения нескольких заболеваний. Из них около 400 пациентов сообщили об использовании КБД для достижения эффекта улучшения настроения, а 250 пациентов сообщили, что КБД работал «очень хорошо сам по себе». В том же исследовании наиболее распространенными побочными эффектами были сухость во рту, голод и эйфория, которые, скорее всего, могли быть связаны с ТГК. Поскольку исследование не различало различные источники КБД (натуральные и синтетические), невозможно исключить возможную роль ТГК в этих наблюдениях. Более того, еще одним ограничением является выборка исследования, которая может потенциально исказить результаты из-за участия пациентов, у которых улучшилось состояние после использования КБД. Поэтому явно необходимы контролируемые клинические испытания, оценивающие эффекты КБД у пациентов с депрессией. 

Знания, полученные за последние десятилетия, свидетельствуют о том, что КБД имеет антидепрессантоподобный профиль в различных моделях животных.

Учитывая очень существенные большие неудовлетворенные клинические потребности, характеристика КБД как возможного терапевтического средства для аффективных расстройств представляет значительный интерес. Это может быть полезной и переносимой стратегией вмешательства, отдельно или в сочетании с уже установленными антидепрессантными стратегиями. Кроме того, идентификация механизмов, лежащих в основе эффектов КБД, может проложить путь к идентификации новых целей и классов препаратов для лечения БДР.

В настоящее время КБД одобрен в нескольких странах для лечения тяжелых форм эпилепсии у детей и рассеянного склероза (вместе с ТГК). Значительное количество клинических и доклинических исследований указывает на то, что он также может быть полезен для лечения нескольких психиатрических и непсихиатрических расстройств, одним из которых является большая депрессия. Побочные эффекты, описанные для КБД, включают слабость, диарею и изменения аппетита/веса, которые выгодно отличаются от других доступных антидепрессантов. Однако эффекты, вызванные хроническим лечением КБД, еще не полностью известны, и необходимы дополнительные исследования для оценки его переносимости и безопасности после длительного использования. Как одно соединение может демонстрировать такой широкий спектр терапевтического потенциала с благоприятным профилем безопасности, остается загадкой, которая далека от решения. Будем надеяться, что недавний возросший научный интерес к КБД позволит провести дополнительные исследования и пролить новый свет на эту проблему. Между тем, крайне важно провести клинические испытания, чтобы оценить положение КБД среди наших терапевтических возможностей для тяжелой депрессии.

 

Journal of Chemical Neuroanatomy, Emerging evidence for the antidepressant effect of cannabidiol and the underlying molecular mechanisms – Gabriela Pandini Silotea, Ariandra Sartima, Amanda Salesa, Amanda Eskelund, F.S. Guimarães , Gregers Wegener, Samia Jocaa