Лечебно-профилактическое действие каротиноидов обусловлено инактивацией активных форм кислорода и свободных радикалов. Устраняя явления и последствия окислительного стресса, каротиноиды эффективны как в коррекции метаболических нарушений сахарного диабета и абдоминального ожирения, так и в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний. Обогащенные каротиноидами диеты проявляют широкий спектр противораковых эффектов, модуляций апоптоза и блокад метастазирования. Каротиноиды защищают от окислительных повреждений дофаминэргические нейроны головного мозга и снижают выраженность нейродегенеративных расстройств, болезней Альцгеймера и Паркинсона. Однако каротиноиды имеют ограниченную биодоступность из-за своей низкой водорастворимости. Будущие исследования должны быть направлены на разработку свободных от этого недостатка лекарственных форм каротинсодержащих фитопрепаратов.
Каротиноиды составляют обширную группу жирорастворимых желто-оранжево-красных пигментов, производимых всеми фотосинтезирующими организмами, некоторыми прокариотами и грибами. Годовая продукция каротиноидов зелеными растениями, по данным спутника SeaWiFS, достигает 100 млн т. Углубленное изучение каротиноидов началось с 30-х годов прошлого века, когда было установлено, что выделенный из моркови Daucus carota (отсюда название класса соединений) β-каротин как предшественник витамина А необходим для зрения.
Однако сведения о каротиноидах размещены в разрозненных многочисленных научных изданиях, поэтому затрудняются сопоставление и анализ результатов исследований и, кроме того, остается неудовлетворительной осведомленность о других, кроме зрения, возможных сферах приложения каротиноидов в практической медицине, что потребовало избирательного подбора литературы и послужило поводом написания настоящей статьи.
Каротиноиды представляют собой тетратерпеноидные соединения, включающие цепочку изопреновых блоков с чередующимися сопряженными С=С связями и разнообразные концевые группировки.
В природе идентифицировано более 850 разновидностей каротиноидов, подразделяемых на каротины, состоящие только из углерода и водорода, например, β-каротин, и ксантофиллы, содержащие еще и кислород, например, лютеин.
Сопряженные связи изопреновых блоков придают каротиноидам высокую антиоксидантную активность (АОА), ингибирование свободных радикалов и подавление активных форм кислорода (АФК). Например, астаксантин из водоросли Haematococcus pluvialis имеет АОА больше, чем у витамина С в 6000, у токоферола в 50, а по инактивации АФК превышает коэнзим Q в 800 и катехины зеленого чая в 550 раз.
Млекопитающие не способны синтезировать каротиноидыи вынуждены получать их извне с пищей для обеспечения своих жизненных процессов. Человеку требуется около десятка различных каротиноидов, на которые и направлены в основном усилия исследователей. К настоящему времени наиболее подробно изучены процессы преобразования β-каротина в цисизомер ретиналя – основного звена превращения световой «энергии воздействия в факт сознания» в зрительный образ, связи ликопина, зеаксантина с функциями желтого пятна, а также роль других каротиноидов в зрительном цикле. Результаты этих почти столетних исследований вошли в содержание учебников по физиологии, и нет нужды их здесь повторять. Но, конечно, по тематике «каротиноиды – зрение» изучено далеко не все. Например, сравнительно недавно (2019 г.) установлено, что острота зрения и контрастная чувствительность нормального глаза во многом зависят от насыщенности пищи каротиноидами, и обнаружены специфично-связывающие белки (StARD3 и GSTP1), обеспечивающие высокоселективную адресную доставку лютеина и зеаксантина к макулацитам.
Благодаря высокой АОА каротиноиды стали применять в экспериментальной и практической медицине для коррекции различных патологических состояний. Одной из ведущих медико-социальных мировых проблем является удвоение каждые 10–15 лет контингента людей, вовлеченных в сахарный диабет (СД) и ожирение. Клинические испытания с участием 747 пациентов показали, что каротиноиды оказывают защитное действие при СД, в силу своих антиоксидантных свойств и повышению чувствительности к инсулину. Однако «каротиновая терапия» может иногда усугублять сопровождающие СД расстройства. Например, в экспериментах на стрептозотоциновой модели СД обнаружено обострение диабетической ретинопатии при включении в пищевой рацион богатого каротиноидами морковного порошка.
При коррекции связанных с ожирением метаболических процессов криптоксантин, β-каротин, астаксантин и фукоксантин снижают адипогенез и гипертрофию адипоцитов, усиливая окисление жиров, а также диссипацию энергии в коричневых и белых адипоцитах, противодействуют абдоминальному ожирению. Ликопин снижает риски ожирения печени, почек, поджелудочной железы, яичников и кишечника за счет своих антиоксидантных и противовоспалительных свойств.
Не меньшую озабоченность вызывают все возрастающие онкологические проблемы. Высокая системная токсичность традиционных химиотерапевтических средств требует поиска подавляющих канцерогенез и при этом мало токсичных агентов в том числе и среди каротиноидов. Показано, что кроцин из цветков шафрана Crocus sativus в экспериментах на культуре ткани рака печени модулирует путь IL-6/STAT3, ингибирует рост и снижает чувствительность к апоптозу раковых клеток, а также подавляет экспрессию антиапоптотических, пролиферативных, что указывает на потенциальную противоопухолевую активность этого каротиноида. По данным R.K. Saini с соавторами, в химиотерапии рака легких и простаты наиболее эффективны астаксантин, фукоксантин, сифонаксантин, β-криптоксантин, ликопин α- и β-каротины. При создании высокого содержания каротиноидов в крови снижаются риски колоректального рака и частота рецидивов рака груди.
Серьезное препятствие терапии и ведущую причину гибели от рака представляют метастазы, и соединения, нацеленные на их купирование, могут улучшить результаты лечения онкологических больных. L. Koklesova с соавторами считают, что противораковая активность каротиноидов в различных моделях рака in vitro и in vivo обусловлена опосредованной модуляцией сигнальных путей, участвующих в миграции и инвазии раковых клеток и метастатическом прогрессировании, включая основные регуляторы эпителиально-мезенхимального перехода, играющих роль ключевых медиаторов метастазирования.
Приспособительное увеличение в последнее время резистентности к антибиотикам пищевых патогенов бактерий и грибов обостряет проблему распространения некоторых пищевых заболеваний, поэтому, безусловно, актуальны альтернативы антибиотикам для обеззараживания пищи. Каротиноиды с высокой АОА, угнетающие митозы и подавляющие рост микроорганизмов, по-видимому, перспективны в профилактике болезней пищевого происхождения. Антимикробная эффективность каротиноидов только начинает изучаться. В частности, показано, что экстракты из кожуры томатов, содержащие ликопин 1,62±1,02, β-каротин 0,39±0,14 и лютеин 0,51±0,32 мг/100 г сухой массы подавляют рост в наибольшей степени Staphilococcus aureus и Bacillus subtilis. В аэробных условиях фукоксантин проявляет выраженное антимикробное действие по отношению к Streptococcus agalactiae, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus при минимальной концентрации 62,5 мкг/мл.
Воспаления нередко сопровождаются болезненными явлениями разной тяжести вплоть до летального исхода. Как известно, каротиноиды влияют на содержание в крови цитокинов и С-реактивного белка, повышают концентрации интерферона и снижают содержание макрофагального воспалительного белка, что может быть важно в поддержании воспалительного гомеостаза при коррекции воспалительных реакций. Показано, что каротиноиды действуют на внутриклеточные сигнальные каскады, блокируя транслокацию универсального ядерного транскрипционного фактора каппа-би (nuclear factor κB), контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла, нарушение регуляции которых вызывает воспаление, тем самым ингибируют продукцию воспалительных цитокинов и простагландина E2, а также, модулируя пути воспалительного стресса, оказывают противовоспалительное действие.
Неалкогольная жировая болезнь печени (ЖБП), имеющая мировую распространенность около 25%, обычно сопровождается накоплением жира в гепатоцитах и липопероксидацией, за которыми следует окислительный стресс, стеатогепатит, фиброз и цирроз, прогрессирующие в дальнейшем до гепатоцеллюлярной карциномы. Астаксантин, ликопин, β-каротин, β-криптоксантин, лютеин, фукоксантин и кроцетин, оказывают гиполипидемическое и противовоспалительное действия, предотвращают развитие ЖБП . По мнению L.I. Elvira-Torales с соавторами, гепатопротекторное действие каротиноидов связано с их способностью снижать окислительный стресс и регулировать метаболизм липидов гепатоцитов путем модуляции соответствующих генов, что снижает риск жирового перерождения печени. Результаты национального исследования здоровья и питания взрослого населения США свидетельствуют о том, что высокое содержание в пище α-каротина, β-каротина, β-криптоксантина, лютеина и зеаксантина ограничивает или предотвращает развитие ЖБП.
Известными последствиями чрезмерного и хронического употребления алкоголя являются истощение запасов витамина А и алкогольная болезнь печени (АБП), при этом β-каротин в низких дозах снижает, однако в высоких дозах может повышать выраженность повреждения гепатоцитов. Показано также, что β-каротин, ликопин, β-криптоксантин, лютеин и астаксантин оказывают благотворное влияние на ЖБП и АБП, посредством: 1) улучшения антиоксидантного статуса печени, что относится вообще ко всем каротиноидам, 2) преобразование β-каротина и β-криптоксантина в витамин А, что приводит к улучшению передачи сигналов ретиноидов и 3) образования метаболитов апокаротиноидов, активизирующих ферментативно-синтетические процессы в печени.
В онкологической практике нередко используется цисплатин (цис-[Pt(NH3)2Cl2] – цисдиамин- дихлороплатина) в качестве противоракового средства, что сопровождается нефротоксичностью в результате интенсификации почечного окислительного стресса. Ликопиновый комплекс из томатов при этом, судя по данным уровня малонового диальдегида, экспрессии белков Bax и Bcl-2 и другим показателям, оказывает защитное и профилактическое действие на ткани почек крыс, получавших цисплатин.
Среди лиц старшей возрастной группы распространены нейродегенеративные расстройства центральной нервной системы, сопровождающиеся прогрессирующей потерей умственных, когнитивных функций, в патогенезе которых превалирует окислительное повреждение дофаминэргических нейронов головного мозга. В этом случае мощные антиоксиданты каротиноиды, защищающие биологические мишени от АФК, могут служить агентами в профилактике и лечении неврологических заболеваний, в частности болезни Альцгеймера. Действительно, повышенный уровень каротиноидов помогает поддерживать здоровую когнитивную функцию, особенно в пожилом возрасте, и оказывает нейрозащиту, а ликопин, β-каротин, лютеин, астаксантин и фукоксантин снижают гибель клеток мозга в условиях окислительного стресса. На основе исследования динамики неврологических заболеваний C. Galasso с соавторами приходят к заключению, что в противодействии нейродегенерации наиболее эффективен сильнейший природный антиоксидант астаксантин за счет инактивации АФК, благодаря противовоспалительному и антиапоптотическому действиям, а также его способности преодолевать гематоэнцефалический барьер.
В рамках международного проекта «Память и старение», включающего клинические когортные исследования процессов старения 706 пациентов в течение 12 лет с акцентом когнитивные и двигательные функции и риска болезни Альцгеймера, наибольшее снижение выраженности симптомов нейродегенерации получено при использовании лютеина по сравнению с известными антиоксидантами витаминами Е и С. Но следует заметить, что результаты применения β-каротина в аналогичных исследованиях оказались статистически малодостоверными.
В развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклероз выступает как одно из первых и наиболее важных патогенетических звеньев тяжелых церебральных и сосудистых расстройств – инфарктов, инсультов, вызывающих около трети смертей во всем мире. Атеросклеротические поражения сосудов фактически обусловлены главным образом окислением липопротеидов низкой плотности, поэтому каротиноиды, благодаря высокой АОА, снижают прогрессирование атеросклероза и благотворно влияют на состяние сердечно-сосудистой системы. Применение каротиноидов уменьшает риски ССЗ, сопровождается нормализацией артериального давления, снижением провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления, например, С-реактивного белка, и повышением чувствительности к инсулину в сердечных мышцах, а также замедляет процессы старения сосудов. Как считают M.A.Grammore с соавторами, ликопин, β-каротин, лютеин, фукоксантин, кантаксантин, зеаксантин, β-криптоксантин, капсорубин и астаксантин наиболее желательные добавки к функциональным диетам при реабилитации и профилактике ССЗ.
В заключение следует отметить, что по распространенности и валовой продукции в природе каротиноиды среди естественных пигментов, несомненно, занимают лидирующую позицию, а по своей АОА превосходят традиционные антиоксиданты аскорбаты и токоферолы в десятки и сотни раз. Приведенные литературные данные свидетельствуют о широком спектре лечебно-профилактического действия каротиноидов, обусловленного главным образом защитой от окислительного стресса.
В отношении воспалений, рака, ССЗ, нейродегенеративных расстройств и других угрожающих патологических состояний терапевтическая эффективность каротиноидов во многих чертах аналогична или совпадает с лечебно-профилактическим действием природных высокоактивных антиоксидантов антоцианов (АЦ). В отличие от лабильных малоустойчивых АЦ, подвергающихся деградации при переработке растительного сырья, каротиноиды устойчивы к тепловой обработке, при экстракции из растений сохраняют свои молекулярные структуры и антиоксидантные свойства. По мнениюA.Roohbakhsh с соавторами, в будущем каротиноиды займут видное место в практической медицине, например, при лечении СД и его осложнений. Использование каротиноидов, проникающих через ГЭБ и обладающих механизмом эндогенной антиоксидантной защиты путем модуляции продукции АФК, как считают A. Young и G. Lowe, перспективно в борьбе с окислительным стрессом в центральной нервной системе.
Однако, несмотря на обнадеживающие перспективы в клинических испытаниях, использование каротиноидов в качестве терапевтических агентов не всегда дает утешительные результаты. Например, добавление к пище высоких доз каротиноидов оказывает положительное влияние на функции сетчатки здорового глаза крыс, но негативно действует при СД, что требует проведения более подробных исследований. Как отмечают J. Huang c соавторами, связь между уровнями сывороточных β-каротина, лютеина и зеаксантина и риском колоректального рака не всегда статистически значима. A. Young и G. Lowe обращают внимание на тот немаловажный факт, что при высоких концентрациях АФК свойства каротиноидов могут трансформироваться с антиоксидантных на прооксидантные, и тогда усугубляются явления окислительного стресса вместо того, чтобы снижать его остроту. Пищевые добавки с высокими дозами β-каротина на фоне алкоголя повышают выраженность повреждений гепатоцитов и должны применяться в таких случаях с осторожностью. A. Kaulmann и T. Bohn считают, что негативные результаты применения каротиноидов обусловлены недостаточной корректировкой дозировок в доклинических исследованиях и клинических испытаниях, и будущие исследования должны быть направлены на изучение зависимости эффективности каротиноидов от дозы.
Таким образом, успехи использования каротиноидов свидетельствуют о правильности выбранного направления, а недостатки указывают на необходимость дальнейших более углубленных исследований.
Важно и то, что каротиноиды как лечебные агенты имеют ограниченную биодоступность из-за своей низкой водорастворимости. Этот недостаток, по мнению Y. Genç с соавторами, можно устранить методами современных фармацевтических технологий, например, используя наноинкапсуляцию, сохраняющую каротиноидам первоначальные свойства и повышающую их лечебную эффективность, на что и должны быть направленны усилия разработчиков лекарственных форм каротинсодержащих фармпрепаратов.
Исходя из существа приведенного материала можно заключить:
- Каротиноиды оказывают лечебно-профилактическое действие благодаря инактивации АФК за счет высокой АОА.
- Устранение явлений и последствий окислительного стресса с помощью каротиноидов эффективно как в коррекции многих метаболических нарушений, абдоминального ожирения и дислипидемии, так и в снижении риска ССЗ.
- Обогащение диеты каротиноидами сопровождается широким спектром противораковых эффектов, включая модуляцию апоптоза, снижения метастатического прогрессирования.
- Каротиноиды оказывают нейрозащитные эффекты путем купирования окислительных повреждений дофамиэргических нейронов – ведущих факторов в генезе нейродегенерации.
- Действие каротиноидов и АЦ на развитие и течение наиболее угрожающих патологических состояний во многом аналогично или сопоставимо.
- Основным препятствием широкого использования каротиноидов является их низкая биодоступность, поэтому будущие исследования должны быть направлены на разработку лекарственных форм каротин содержащих препаратов, обеспечивающих эффективную доставку к соответствующим биологическим мишеням.
В заключение следует подчеркнуть, что многие идеи о лечебно-профилактическом применении биологически активных добавок (БАД) с антиоксидантными свойствами при расстройствах нервной системы были высказаны профессором П.А. Мотавкиным еще в конце прошлого века. Плодотворность идей Павла Александровича и его научную прозорливость демонстрируют все расширяющиеся в последние годы исследования по использованию антоциан- и каротинсодержащих БАДов в практической медицине.