Аннотация

Цель обзора – изучить важность для организма человека достаточного уровня инозитола – циклического шестиатомного спирта, существующего в 9 стереоизомерных формах. Основными среди них являются мио-инозитол и D-хиро- инозитол. Мио-инозитол – важный многофункциональный метаболит, участвующий в осморегуляции, ремоделировании хроматина, клеточной сигнализации, регуляции экспрессии генов и играющий ключевую роль в репродуктивной функции как у женщин, так и у мужчин. Инозитол оказывает значимое влияние на репродуктивную функцию, демонстрируя высокую эффективность в лечении синдрома поликистозных яичников, бесплодия, ановуляторного цикла и других репродуктивных нарушений. Мио-инозитол и D-хиро-инозитол, благодаря их антиандрогенному и инсулиносенсибилизирующему эффектам, улучшают метаболические и репродуктивные аспекты синдрома поликистозных яичников: инозитол помогает регулировать гормональный фон, восстановить овуляцию, улучшить показатели оплодотворения, повысить качество ооцитов и сперматозоидов, снизить риск синдрома гиперстимуляции при проведении вспомогательных репродуктивных технологий, тем самым повышая шансы на наступление беременности. Наиболее изученным и эффективным в клинической практике является соотношение мио-инозитол: D-хиро-инозитол 40:1. В отдельных случаях, например, при инозитол-резистентности, может быть эффективна комбинация мио-инозитола и α-лактальбумина. С целью изучения данной проблемы был выполнен поиск литературных источников в отечественных и международных базах данных Elibrary, Cyberleninka, PubMed, MedLine, Embase, CINAHL за период 2014– 2023 гг. В обзор включены 28 статей из рецензируемой литературы.

В 1848 году немецкий химик Юстус фон Либих (Justus Freiherr von Liebig) выделил из проростков пшеницы циклогексановый спирт – инозитол. Инозитол существует в 9 стереоизомерных формах, но основными биологически активными формами в живых организмах являются мио-инозитол (МИ) и D- хиро-инозитол (D-ХИ).

Инозитол в 1902 году был включен в классификацию витаминов как «витамин В8», но позже было доказано, что 3/4 его суточной потребности синтезируется самим организмом. Поэтому в настоящее время инозитол относят к витаминоподобным веществам.

МИ – один из эндогенных метаболитов, который играет важную роль в функционировании клеток и тканей человека. Он составляет более 95% всех производных инозитола в организме.

Анализ литературы по МИ демонстрирует, что в протеоме есть белки, которые участвуют во внутриклеточной сигнализации через МИ-содержащие структуры. Функциональные роли всех белков еще не до конца понятны. При этом, однако, имеются доказательства биологического участия инозитолфосфат-зависимых протеинов в различных физиологических процессах.

Основным местом синтеза МИ являются почки с достаточным числом здоровых нефронов. При различных патологических состояниях, таких как почечная форма гипертензии, пиело- или гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, а также при значительных лекарственных нагрузках на почки наблюдается резкое снижение выработки МИ.

Недостаточное поступление МИ в организм или недостаточный его синтез долгое время недооценивались. Однако работы P.J. Rapiejko (1986) показали влияние МИ на расщепление жиров и снижение уровня холестерина, а исследования J. Larner (2002) продемонстрировали непосредственное участие молекулы МИ в процессе передачи внутриклеточных сигналов от рецепторов инсулина.

Кроме того, МИ играет важную роль в регуляции нервной проводимости, модулируя активность ионных каналов и нейротрансмиттеров, контролирует концентрацию внутриклеточного кальция (Ca2+), помогает поддерживать мембранный потенциал клеток, что необходимо для их нормальной функции, и влияет на экспрессию генов, участвующих в нейрональной функции.

МИ опосредованно влияет на метилирование ДНК через инозитол-зависимые белки, такие как аденозилгомоцистеиназа 2, Са2+/интегрин-связывающий белок 1 и метил-CpG-связывающий белок, что позволяет использовать его в репродуктологии совместно с фолатами [5].

Инозитол считается безопасным и эффективным средством лечения синдрома поликистозных яичников (СПЯ). Он работает за счет повышения чувствительности к инсулину, что помогает улучшить функцию яичников и снизить гиперандрогенизм. Также показано, что он снижает риск метаболических заболеваний у людей с СПЯ. Кроме того, благодаря своей роли вторичного посредника гормона ФСГ, МИ эффективен в восстановлении соотношения ФСГ/ЛГ и регуляризации менструального цикла. Роль МИ в качестве вторичного посредника ФСГ приводит к правильному созреванию фолликула яичника и, следовательно, к более высокому качеству ооцитов. МИ, улучшающий качество ооцитов как у женщин с СПЯ, так и без него, может рассматриваться как один из возможных подходов к увеличению шансов на успех процедур вспомогательных репродуктивных технологий.

Эффективность инозитола может меняться в зависимости от дозы. Высокий уровень D-ХИ, как правило, связан с повышенным уровнем инсулина у 70% женщин с СПЯ. Ряд исследований показал, что D-ХИ может иметь как положительное, так и отрицательное влияние на репродуктивную функцию, увеличивая частоту овуляции, при этом дозазависимо ухудшая качество ооцитов.

Инсулин стимулирует необратимое превращение МИ в D-ХИ, что приводит к снижению концентрации МИ. Данный процесс негативно влияет на фолликулы яичников, нарушая передачу сигналов ФСГ. Комбинированное использование МИ и D-ХИ в сочетании с диетой, по мнению M. Le Donne и соавт. (2019), ускоряет потерю веса и уменьшение жировой массы при небольшом увеличении процента мышечной массы, и это лечение вносит значительный вклад в восстановление регулярности менструального цикла. Недавние исследования показали, что одновременное терапевтическое применение МИ и D-ХИ в соотношении 40:1 может привести к более быстрому улучшению метаболических и гормональных параметров, но не влияет на качество ооцитов. Указанное соотношение может быть так же эффективно, как и применение только МИ, но при этом курс лечения может быть короче. По мнению международной экспертной группы (2020), МИ, отдельно или в сочетании с D-ХИ в их физиологическом соотношении, является многообещающим методом лечения женщин с СПЯ. Эта пропорция в клинических исследованиях зарекомендовала себя как эффективное. Однако она не является универсальной: иные соотношения, такие как 3:1 и 5:1, также могут быть результативными, а в некоторых случаях и более оптимальными. Основываясь на физиологической роли инозитолов и патологических последствиях изменения соотношения МИ и D-ХИ, терапия препаратами данной группы может иметь два основных направления: коррекция их дисбаланса, лежащего в основе многих заболеваний, до оптимального уровня соотношения МИ:D-ХИ (40:1) и контролируемое изменение этих пропорций в заданных пределах для таргетирования на определенные патологические процессы.

При СПЯ дефицит инсулина вызывается, в частности, медиатором инозитол-фосфоглюканом, а недостаток в его рецепторах инозитола вызывает инсулинорезистентность. F. Corrado и соавт. (2011) связывают воздействие МИ у пациенток с СПЯ с возможным улучшением чувствительности к инсулину и последующим ростом поглощения глюкозы внутри клетки.

Исследования G. Morgante и соавт. (2011) продемонстрировали возможности коррекции инсулинорезистентности у женщин с СПЯ при приеме препаратов, содержащих МИ, за счет улучшения передачи сигналов от рецепторов инсулина, что, увеличивая чувствительность клеток к инсулину, приводит к улучшению поглощения глюкозы тканями. У этой же группы женщин отмечено влияние МИ на восстановление гормонального фона и овуляции за счет нормализации соотношения ФСГ/ЛГ и улучшения созревания фолликулов.

MИ – эндогенный метаболит, необходимый для синтеза более 50 производных инозитол-фосфата, которые оказывают существенное влияние и на адекватную работу интрацеллюлярных сигнальных путей, в том числе в передаче импульсов от гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и рецепторов инсулина.

Влияние МИ на гормональную регуляцию менструального цикла изучается уже много лет. Клинические исследования, проведенные R. Venturella и соавт. (2012), продемонстрировали снижение количества ановуляторных циклов в 4 раза у пациенток, применявших МИ в суточной дозе 2 г в течение 24 недель, что подтверждило возможность успешного применение данного препарата у женщин с ановуляторным циклом за счет нормализации гормонального фона и стимуляции овуляции.

В работе, в которой приняли участие 70 пациенток с ановуляторным циклом и 35 пациенток группы контроля, О.А. Громова и соавт. (2014) показали, что ежесуточное применение 2000 мг МИ и 200 мкг фолиевой кислоты в течение 24 недель привело к четырехкратному снижению частоты ановуляторных циклов. В этой группе также отмечалось снижение количества низкокачественных ооцитов и увеличение числа имплантаций по сравнению с группой плацебо. Предполагается, что такой эффект обусловлен синергизмом инозитолов и фолатов, которые, оптимизируя процесс метилирования ДНК, обеспечивают адекватное клеточное деление

Проспективные контролируемые рандомизированные исследования продемонстрировали рост количества ооцитов, повышение их качества и оплодотворяемости, нормализацию объема и осмолярности семенной жидкости, улучшение экспрессии белков, необходимых для эмбриогенетического развития, и повышение подвижности сперматозоидов при приеме препаратов МИ. Его достаточный уровень в питательной среде культуры клеток значительно увеличивает долю подвижных сперматозоидов с высоким митохондриальным мембранным потенциалом, что приводит к улучшению их подвижности как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с олигоастенотератозооспермией (ОАТ), повышая шансы на оплодотворение и наступление беременности, в том числе и в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Результаты работ F. Pallotti и соавт. (2019) свидетельствуют о том, что МИ действует на линейную прогрессирующую подвижность образцов спермы после инкубации половых клеток in vitro с раствором инозитола. По данным M. Santoro и соавт. (2021), МИ оказывает положительное влияние как непосредственно на сперматозоиды, так и на сперматогенез, улучшая показатели сперматозоидов in vitro и in vivo. Исследователями R.A. Condorelli и соавт. (2013) проведена оценка влияния МИ на митохондриальный комплекс сперматозоида. Полученные данные свидетельствуют о способности инозитола улучшать опции митохондрий половых клеток у пациентов с ОАТ, оказывая положительное воздействие на репродуктивную функцию мужчины.

Применение МИ в лечении бесплодия у пациенток с высоким риском получения незрелых половых клеток может улучшить качество получаемых при стимуляции суперовуляции ооцитов и увеличить частоту оплодотворения на эмбриологическом этапе. У части пациенток, проходящих ЭКО, существует высокий риск получения незрелых ооцитов, что может негативно влиять на исход процедуры. Применение препаратов, содержащих МИ, у женщин с высоким риском получения незрелых клеток может увеличивать за счет обеспечения полноценного мейоза количество зрелых ооцитов, улучшать их качество и повышать частоту наступления беременности в целом.

МИ может быть потенциально полезным для улучшения фертильности у пациенток с недостаточным ответом яичников. S. Mohammadi и соавт. (2021) проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование с целью сравнения основных показателей фертильности пациенток с недостаточным ответом яичников, принимающих МИ в сочетании с фолиевой кислотой, и пациенток контрольной группы, принимавших только фолиевую кислоту. Учеными были оценены индекс чувствительности яичников, количество ооцитов MII, частота оплодотворения, количество перенесенных эмбрионов, наступление биохимической и клинической беременности. У женщин, принимавших МИ, наблюдались более высокие показатели по всем исследуемым параметрам. У них же были значительно ниже дозы гонадотропина, потребовавшиеся для стимуляции овуляции. Однако, эти различия не являлись статистически значимыми по сравнению с данными группы контроля.

МИ также представляет собой перспективное дополнение к протоколам вспомогательных репродуктивных технологий для женщин с СПЯ. В своих работах B. Lesoine, P.A. Regidor и соавт. (2016, 2018) представили результаты проспективного рандомизированного исследования пациенток с данным синдромом, проходящих программы ЭКО, в котором было продемонстрировано, что ежесуточное применение в течение 2 месяцев до начала стимуляции комбинации 4000 мг МИ и 400 мкг фолиевой кислоты привело к восстановлению овуляции у 70% женщин, улучшению показателей оплодотворения до 58,4%, что значительно выше, чем в группе плацебо (42,7%). В этой же группе были получены ооциты лучшего качества (больше половых клеток метафазы II и I) по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в группе, получавшей МИ, наблюдалось больше эмбрионов I степени качества, чем в группе плацебо. Частота наступления беременности в группе, принимавшей МИ и фолаты, составила 15,1%. Исследователи также не наблюдали побочных эффектов средней или тяжелой степени за счет снижения риска развития синдрома гиперстимуляции у пациенток группы МИ.

A. Akbari Sene и соавт. (2019) также отметили положительный эффект применения МИ на экспрессию генов в клетках гранулезы и качество яйцеклеток и эмбрионов у пациенток с СПЯ во время циклов вспомогательных репродуктивных технологий.

МИ играет важную роль в метаболизме и репродуктивной функции. МИ влияет на стероидогенез, регулируя пулы андрогенов и эстрогенов. Алгоритмы действия МИ сложны и до конца не изучены. В настоящее время продолжаются исследования, направленные на изучение новых ролей и механизмов, лежащих в основе специфики МИ. Эти исследования могут привести к разработке новых направлений применения МИ в медицине.

В частности, МИ увеличивает инсулин-индуцированный биосинтез тестостерона из текальных клеток яичников, усиливает экспрессию рецепторов ФСГ и непосредственно влияет на синтез эстрогенов путем регулирования активности фермента ароматазы.

Для любых органов и тканей человеческого организма, включая яичники, характерен определенный уровень МИ, что обеспечивает их правильное морфологическое строение и адекватное функционирование. Нарушение соотношения инозитолов может быть причиной патологических состояний, вызывающих половой гормональный дисбаланс. В репродуктологии это чаще всего встречается у пациенток с СПЯ, или в исходе отдельных медикаментозных методов терапии.

MИ и его производные необходимы для реализации действия гонадотропинов, ФСГ и ЛГ и потому оказывают существенное влияние на работу репродуктивной системы и способность к зачатию (инвазия клеток трофобласта при прикреплении бластоцисты, функции яичников, яйцеклеток и плаценты). Помимо этого, инозитолы, оказывая воздействие на соединительную ткань (состояние костей, кожи, заживление ран), также обуславливают физиологическое формирование эмбриона. Данные B. Lesoine и соавт. (2016) также свидетельствуют о повышении частоты оплодотворения и явной тенденции к улучшению качества эмбрионов при терапии МИ у женщин с СПЯ.

Инозитол демонстрирует высокую терапевтическую эффективность (более 70% при СПЯ). Однако, около 30% пациентов могут быть к нему резистентны. Новые данные указывают на изменение видов и количества бактерий в кишечнике у пациентов с СПЯ. Это изменение может привести к хроническому воспалению и мальабсорбции, что может влиять на эффективность инозитола.

Ряд ученых полагает, что в развитии СПЯ играет роль высокий уровень простагландинов и других медиаторов воспаления. Исследователи связывают их повышенную концентрацию в стромальной ткани яичников и в фолликулярной жидкости у пациенток с СПЯ с «холодным» асептическим воспалением неясной этиологии, обусловленным предшествующими воспалительными заболеваниями женских половых путей или аутоиммунными механизмами. Согласно полученным данным, воспалительные системные процессы приводят к нарушению резорбции МИ в кишечнике, что, в свою очередь, вызывает резистентность к препаратам данной группы у женщин с указанным синдромом.

Одним из перспективных направлений в изучении влияния МИ на организм человека является разработка новых методов лечения пациенток с резистентностью к препаратам инозитола. По данным исследователей, оптимизировать схему терапии женщин с СПЯ возможно сочетанным использованием МИ и альфа-лактоальбумина (α-ЛА). α-ЛА, обладая противовоспалительным эффектом, улучшает биодоступность МИ и усиливает прохождение Cа2+-зависимого сигнала.

Заключение

Таким образом, МИ – наиболее распространенный стереоизомер семейства инозитолов, играющий ключевую роль в репродуктивной функции как у женщин, так и у мужчин. Он является важным многофункциональным метаболитом, участвующим в осморегуляции, ремоделирования хроматина, клеточной сигнализации и регуляции экспрессии генов.

МИ оказывает значимое влияние на репродуктивную функцию, демонстрируя высокую эффективность в лечении СПЯ, бесплодия, ановуляторного цикла и других репродуктивных нарушений.

Соотношение МИ:D-ХИ 40:1 является наиболее изученным и эффективным в клинической практике. Исследования последнего десятилетия показали, что комбинация МИ и α-ЛА может быть эффективной для инозитол-резистентных женщин.

 

https://cyberleninka.ru/article/n/inozitol-vliyanie-na-reproduktivnuyu-sistemu-obzor-literatury