Хронический стресс ассоциирован с высокой продукцией медиаторов воспаления и риском развития инфекции, формированием хронического системного воспаления и воспалительных заболеваний, а также депрессивных расстройств. Кишечная микробиота производит широкий спектр соединений, имеющих важное значение для организма: все основные нейромедиаторы, включая серотонин, цитокины, триптофан, короткоцепочечные жирные кислоты. Недостаточность серотонина рассматривается как значительный причинный фактор в развитии тревоги, агрессии, аффективных расстройств и стресса. Предшественником серотонина является триптофан. Триптофан, продуцируемый кишечной микробиотой или полученный из пищи, может метаболизироваться в кинуренин. Провоспалительные цитокины активируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, что способствует повышению уровня циркулирующего кинуренина и, соответственно, снижению синтеза серотонина. Кроме того, при воспалении в мозг поступает больше кинуренина, и нейротоксический путь метаболизма кинуренина преобладает над нейропротекторным. Менее разнообразная микробиота ассоциируется с повышенной реакцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, повышением провоспалительных цитокинов, снижением стрессоустойчивости и депрессией. Обогащение диеты пребиотическими компонентами увеличивает разнообразие кишечной микробиоты. Диетические вмешательства, направленные на микробиом кишечника, включают также пробиотики, которые способствуют повышенной сопротивляемости организма и обусловливают меньшую подверженность депрессии.

ВВЕДЕНИЕ

Данные многочисленных исследований показывают, что стресс может влиять на различные аспекты иммунной системы, способствуя предрасположенности к заболеваниям. При этом связь между стрессом и иммунитетом не является однонаправленной. Существуют доказательства того, что иммунные процессы также влияют на устойчивость к стрессу. Эти влияния реализуются сложными взаимодействиями между центральной нервной и иммунной системами и осуществляются посредством нейрональных связей и нейротрансмиттеров, продуцируемых, в том числе, и кишечной микробиотой. Дисбаланс между этими системами способствует формированию патологического поведения.

Цель настоящего обзора — изучение связи между стрессом, иммунитетом и микробиотой, а также поиск возможных диетических факторов, влияющих на повышение стрессоустойчивости и предупреждение развития расстройств поведения.

ВЛИЯНИЕ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА НА ИММУННУЮ СИСТЕМУ

Существуют различия в иммунном ответе при остром и хроническом стрессе. Так, кратковременный или острый стресс, например при инфекции, заживлении ран, вакцинации, усиливает защитные процессы, тогда как хронический стресс, вызывая, согласно теории Ганса Селье, развитие дистресс-синдрома, приводит к подавлению как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, способствуя развитию патологических иммунных реакций. R. Dantzer показал двунаправленную связь между центральной нервной и иммунной системами. Активация врожденного иммунного ответа патогенами, распознаваемыми лейкоцитарными Toll-подобными (от нем. toll — большой, восхитительный) рецепторами, запускает адаптивный ответ, опосредованный взаимодействием провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Провоспалительные цитокины, например интерлейкины (interleukin, IL) 1α и 1β, фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) α, IL6, вырабатываются de novo активированными макрофагами и координируют различные звенья воспалительного ответа. Это позволяет развить адаптивный иммунный ответ на антигены. Продукции и активности провоспалительных цитокинов противостоит ряд других компонентов — противовоспалительные цитокиные (например, IL10), несколько нейропептидов, включая вазопрессин, и глюкокортикостероиды.

Все больше данных, полученных в исследованиях, свидетельствуют о том, что психосоциальные факторы также модулируют функции иммунной системы, в основном через нейроэндокринные и нейрогормональные пути стресса. Как лабораторными, так и клиническими исследованиями установлено, что при острых стрессовых воздействиях повышается уровень циркулирующего кортизола — глюкокортикоидного гормона, который в норме уменьшает интенсивность воспаления, подавляя высвобождение провоспалительных цитокинов. Тем не менее отмечено, что люди, подвергающиеся стрессу в течение длительного периода времени, продуцируют больше провоспалительных цитокинов. Известно, чтобы обеспечить адекватную иммунную защиту против инфекционного агента, провоспалительные цитокины привлекают иммунные клетки в пораженную область, вызывая воспалительную реакцию. В случае повышенной выработки провоспалительных цитокинов, например при инфицировании вирусом, стартуют клинические симптомы заболевания.

Так, было показано, что ряд жизненных событий, способствующих развитию хронического стресса, увеличивает риск клинически выраженного заболевания у человека. По данным S. Cohen и соавт., испытуемые подвергались воздействию вируса, вызывающего обычную простуду. Яркая симптоматика заболевания, в частности затруднение носового дыхания и выделения из носа, были зафиксированы у пациентов, находившихся в продолжительном стрессовом состоянии, при этом зараженные вирусом участники, подверглись кратковременному стрессу, не развивали симптомов заболевания.

Данные G. Hodes с соавт.  показали наличие индивидуальных различий в иммунной системе, которые способствуют восприимчивости или устойчивости к стрессу у мышей. В частности, у стрессоустойчивых мышей определялись более низкие циркулирующие уровни провоспалительного цитокина IL6 в ответ на острый стресс, чем у восприимчивых мышей. Такая же разница была обнаружена для IL6, продуцируемого мононуклеарными клетками периферической крови, стимулированными in vitro с помощью стандартной дозы цитокинового индуктора липополисахарида. Объясняется это явление глюкокортикостероидной резистентностью — адаптацией организма восприимчивых к стрессу мышей к первоначальному увеличению кортизола путем снижения реакции иммунных клеток. По мере того как иммунные клетки становятся менее восприимчивыми к стимулам, организм теряет способность подавлять воспалительную реакцию.

Таким образом, хронический стресс ассоциирован с повышенной глюкокортикостероидной резистентностью и, соответственно, более высоким риском развития инфекции.

СВЯЗЬ СТРЕССА, ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ДЕПРЕССИИ

Данные литературы подтверждают связь между психологическим стрессом, маркерами воспаления и риском заболевания в будущем. Как кратковременный, так и хронический стресс ассоциируются с повышением уровней маркеров воспаления в периферической крови (провоспалительных цитокинов, острофазового С-реактивного белка) и риском возникновения воспалительных заболеваний (рак, астма, ревматоидный артрит и т.д.). Наиболее уязвимыми к формированию хронического системного воспаления и воспалительных заболеваний, особенно при длительном стрессе, являются люди, у которых отмечается высокая продукция медиаторов воспаления в ответ на стрессы в повседневной жизни, тогда как восприимчивость к острым инфекциям у них менее выражена.

С другой стороны, длительный воспалительный процесс может способствовать однонуклеотидному полиморфизму генов цитокинов, также приводящему к повышению экспрессии провоспалительных или снижению экспрессии противовоспалительных цитокинов. Было установлено, что провоспалительные цитокины вызывают не только симптомы болезни, но и депрессивные расстройства у физически больных людей, у которых ранее не было психических расстройств в анамнезе. Выяснены некоторые механизмы, которые могут быть ответственны за опосредованные воспалением болезнь и депрессию. Эти данные свидетельствуют о том, что связь в системе мозг-цитокин осуществляется посредством нейрональных связей и нейротрансмиттеров, которые организуют как физиологическое, так и патологическое поведение. Иными словами, провоспалительные цитокины, воздействуя на мозг, вызывают болезненное поведение. Когда активация периферической иммунной системы не ослабевает, например при системных инфекциях, раке или аутоиммунных заболеваниях, последующая иммунная передача сигналов в мозг может привести к обострению болезни и развитию симптомов депрессии у уязвимых лиц.

Таким образом, воспаление является важным биологическим процессом, может увеличить риск серьезных депрессивных эпизодов, и во многом подобно более традиционным психосоциальным факторам. При этом индуцированная воспалением депрессия отличается от основного депрессивного расстройства преобладанием соматических симптомов, таких как снижение аппетита, нарушение сна, усталость, недомогание. При этом хронические воспалительные процессы и инфекционные болезни вызывают неспецифические психологические и поведенческие изменения, которые в совокупности можно назвать «болезнями поведения».

Существуют данные о том, что нейроиммунные механизмы также могут быть обусловлены неиммунными психологическими стрессовыми факторами. Кроме того, иммунные и неиммунные стрессовые воздействия, возникающие в перинатальном периоде, имеют долгосрочные эффекты, которые сохраняются во взрослом возрасте и формируют способ реагирования иммунной системы и головного мозга на различные стимулы окружающей среды.

МОЗГ И МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА

В последнее десятилетие все больше изучается связь между реакцией организма на стресс и состоянием микробиоты кишечника. E. Patterson с соавт.  было продемонстрировано, что кишечные бактерии способны синтезировать все основные нейромедиаторы, обнаруженные в человеческом мозге, — серотонин, норадреналин, допамин, гамма-аминомасляную кислоту и пр. Кроме нейромедиаторов, кишечная микробиота производит широкий спектр соединений, имеющих важное значение для различных органов, включая головной мозг: например, цитокины, триптофан, короткоцепочечные жирные кислоты. Микробиота играет ключевую роль в создании гематоэнцефалического барьера, миелинизации нейронов и функционировании нейротрансмиттеров, таких как серотонин.

Связь между микробиомом и мозгом может осуществляться через секретируемые в кишечнике цитокины, нейропептиды, везикулы с поверхностными бактериальными антигенами, триптофан, короткоцепочечные жирные кислоты, а также блуждающий нерв и сенсорные нервы. Мозг, в свою очередь, может влиять на кишечную микробиоту напрямую через рецепторопосредованные сигнальные молекулы, высвобождаемые в просвете кишечника из иммунных или эпителиальных, в частности энтероэндокринных, клеток, или косвенно через изменения моторики и секреции кишечника.

Блуждающий нерв является ключевым каналом для передачи информации. J. Bravo и соавт. показали, что у грызунов штамм лактобактерий оказывает влияние на поведение, действуя через рецепторы гамма-аминомасляной кислоты в различных областях головного мозга. Однако, при ваготомии животных такого эффекта не наблюдалось.

Короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират и пропионат, являются продуктами бактериальной метаболической активности. Они могут действовать через рецепторы, связанные с G-белком, а также в качестве эпигенетических модуляторов, подавляющих гистондезацетилазу. До 90–99% короткоцепочечных жирных кислот всасывается в кишечнике. Они растворимы в воде и способны всасываться в кровеносное русло. Существует предположение, что короткоцепочечные жирные кислоты достигают мозга через кровоток. Их небольшое количество, в первую очередь, пропионат и ацетат, находятся в периферическом кровообращении. Наиболее представлен в циркуляции ацетат. Показано, что ацетат может также проникать через гематоэнцефалический барьер, являясь при этом облигатным субстратом для ткани мозга и мышц.

Кишечная микробиота играет роль в выработке серотонина (5-hydroxytryptamine, 5-HT). Только небольшой процент 5-HT обнаружен в мозге, а более 90% находится в желудочно-кишечном тракте. Депонируется серотонин в основном в энтерохромаффинных клетках слизистой оболочки кишечника, а остальная часть — в серотонинергических нейронах кишечной нервной системы. 5-НТ является наиболее широко изученным нейромедиатором при психических заболеваниях и играет ключевую роль во многих функциях организма, а именно в регуляции иммунных реакций, поведения, настроения, аппетита, гемодинамики, роста. Его предшественником является триптофан, регулирующий центральную серотонинергическую нейромедиацию. Человек получает триптофан из рациона питания. Кроме того, было показано, что бифидобактерии в кишечнике могут синтезировать триптофан, а введение бифидобактерий связано с повышением плазменного уровня триптофана.

Триптофан может метаболизироваться по нескольким направлениям. Одно из направлений метаболизма — синтез кинуренина посредством фермента индоламин- 2,3-диоксигеназы. Активация индоламин-2,3-диоксигеназы и повышенное образование кинуренина играют важную роль в физиологической регуляции иммунного ответа, так как сам кинуренин увеличивает продукцию регуляторных Т-клеток (T-reg). Кинуренин, продуцируемый активированными макрофагами и дендритными клетками, действует не только на периферии, но и в головном мозге, где ферментативно превращается в нейропротекторные (кинурениновую кислоту) и в нейротоксические (3-гидроксикинуренин и хино- линовую кислоту) метаболиты. При воспалении в мозг поступает больше кинуренина, и его нейротоксический путь метаболизма преобладает над нейропротекторным. На основании результатов клинических и доклинических исследований было выдвинуто предположение, что иммунозависимая активация фермента метаболизма триптофана индоламин-2,3-диоксигеназы опосредует переход от болезни к когнитивным/аффективным расстройствам.

Провоспалительные цитокины, продуцируемые иммунными клетками в слизистой оболочке кишечника в ответ на некоторые штаммы кишечных бактерий, могут активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, в частности IL1 и IL6, и при определенных обстоятельствах могут сигнализировать в головной мозг по нескольким, перечисленным ранее путям связи. Следует отметить, что повышенная активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси также повышает уровень циркулирующего кинуренина за счет активации печеночной триптофан-2,3-диоксигеназы.

СТРЕСС, ДЕПРЕССИЯ И ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА

Существуют данные о том, что некоторые психические расстройства связаны с дисбиозом кишечника. При этом связь между кишечником и мозгом является двунаправленной. Стресс может привести к дисбиозу кишечника, а дисбиоз, в свою очередь, — к центральным изменениям, влияющим на снижение устойчивости к стрессу. У взрослых крыс, подвергшихся депрессивному воздействию в период раннего развития, выявляли менее разнообразную микробиоту в сравнении с животными, выращенными без стресса. Обедненный состав микробиоты ассоциировался с повышенной реакцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и повышением провоспалительных цитокинов. В другом эксперименте мыши, подвергавшиеся хроническому стрессу в течение 5 нед, развивали депрессивное поведение, которое было связано со снижением уровня лактобактерий. Кроме того, развитие депрессивного поведения зависело от вызванного стрессом повышения циркулирующих уровней кинуренина.

Параллельно с экспериментальными данными клинические исследования также показывают наличие дисбиоза кишечника у пациентов с депрессией. Например, H. Jiang c cоавт., проанализировав образцы кала, выявили более высокие уровни бактероидов, протеобактерий и актинобактерий и значительное снижение фирмикутов у пациентов с острой депрессией в сравнении со здоровыми индивидуумами. При проведении крысам трансплантации фекальной микробиоты от пациентов с депрессией животные демонстрировали поведенческие и физиологические особенности, характерные для депрессии у доноров, включая ангедонию и тревожное поведение, а также повышенный метаболизм триптофана в кинуренин, вероятно, как следствие активации индоламин-2,3-диоксигеназы вместе с повышением С-реактивного белка. Эти исследования показывают, что депрессия связана с уменьшением богатства, разнообразия микробиоты кишечника, и позволяют предположить, что микробиота кишечника может играть причинно-следственную роль в развитии расстройств настроения или, по крайней мере, оказывать глубокое воздействие на резистентность организма.

ПИТАНИЕ, МИКРОБНОЕ РАЗНООБРАЗИЕ И БОЛЕЗНЬ

Получены данные о разнонаправленном взаимодействии между рационом питания, иммунной системой и комменсальной микробиотой. Диета оказывает глубокое и динамичное влияние на состав и функции микробиоты. Понимание роли диеты в иммунных реакциях требует интеграции в этот процесс и комменсальной микробиоты. Определенные дефициты веществ в диете могут также изменить сообщества комменсалов. Например, незаменимый витамин А, который необходим для индукции защитного иммунитета, оказывает важное влияние на состав микробиоты.

Обогащение диеты пребиотическими компонентами, например неперевариваемыми олигосахаридами, фруктоолигосахаридами и галактоолигосахаридами, увеличивает разнообразие кишечной микробиоты, поскольку пребиотики не имеют способности адсорбироваться в верхних отделах пищеварительного тракта и поэтому способны достичь толстой кишки в неизмененном виде, являясь субстратом для бактерий. При этом важно отметить, что чем больше ассортимент пребиотических волокон в диете, тем разнообразнее кишечная микробиота.

Таким образом, диета — один из главных мостов между микробиомом и сопротивляемостью организма. Общепризнанным фактом является наличие повышенной сопротивляемости организма при соблюдении средиземноморской диеты, а также меньшая подверженность депрессии. И более того, недавнее исследование S. Carlos с соавт.  показало, что такая диета может иметь преимущество у пациентов с диагностированной депрессией. В исследовании F. Jacka с соавт. также изучалась эффективность средиземноморской диеты для лечения тяжелой депрессии у пациентов. В группе пациентов, получающих диету, наблюдалось достоверное улучшение течения заболевания между исходным уровнем и 12-й нед по сравнению с контрольной группой. В целом результаты этого исследования показывают, что изменение диеты может быть полезной стратегией для лечения депрессии или, в том числе, в качестве дополнения к обычным методам лечения.

Таким образом, рационы, богатые фруктами, овощами, орехами, бобовыми, рыбой, полезными жирами, по-видимому, защищают от депрессии, в то время как диета из рафинированных продуктов предрасполагает к этому недугу.

Средиземноморская диета связана со сниженным риском развития хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые, рак, болезнь Альцгеймера. Защитный эффект объясняется наличием ряда биологически активных соединений, содержащихся во фруктах и овощах, и их влиянием на снижение риска развития неинфекционных заболеваний, связанных с хроническим воспалением. Например, известно, что диетические полифенолы обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Однако, мы не знаем точно, какие компоненты средиземноморской диеты играют наиболее значительную роль с точки зрения психического здоровья. Это может быть повышенное потребление пребиотиков, полифенолов или полиненасыщенных жирных кислот.

ПРОБИОТИКИ, ИММУНИТЕТ, «ПСИХОБИОТИКИ»

Диетические вмешательства, направленные на микробиом кишечника, включают не только пребиотики, но и пробиотики. Важно отметить, что пробиотики участвуют в местных и системных иммунных реакциях, оказывая влияние на эпителиальные, дендритные клетки, Т-клетки, в том числе и Т-reg, моноциты/макрофаги, иммуноглобулины (Ig) A, продуцируемые В-клетками, естественные клетки-киллеры. Контакты здоровой кишечной микробиоты с дендритными клетками предотвращают избыточную активацию ядерного фактора κβ и снижают продукцию провоспалительных цитокинов, тогда как некоторые пробиотические бактерии индуцируются T-reg клетками, которые оказывают противовоспалительное действие.

Широко используются различные виды пробиотических штаммов лактои бифидобактерий: среди лактобактерий — Lactobacillus rhamnosus, L. plantarum, L. sporogens, L. reuteri, L. casei, L. bulgaricus, L. delbrueckii, L. salivarius, L. johnsonii, L. acidophilus и др.; среди бифи- добактерий — Bifidobacterium bifidum, B. bifidus, B. lactis, B. longum, B. breve и B. infantis. Также применяются другие пробиотики — Streptococcus thermophilus, Streptococcus acidophilus, Lactococcus lactis, Enterococcus. Функции этих пробиотиков значительно варьируют в пределах одного вида.

В нескольких исследованиях был продемонстрирован иммуномодулирующий эффект двенадцати штаммов Bifidobacterium. Влияние на процесс созревания дендритных клеток, полученных из человеческих моноцитов, изучалось in vitro. Кроме того, оценивали пролиферацию мононуклеарных клеток периферической крови и экспрессию цитокинов. Выявлено, что штамм Bifidobacterium lactis BB-12 (BB-12*: BB-12TM, Chr. Hansen BB-12®, LA-5TM и Chr. Hansen LA-5® принадлежат Chr. Hansen A/S) способен индуцировать созревание дендритных клеток. Экспрессия цитокинов в значительной степени варьировала в зависимости от штамма, однако BB-12* продемонстрировал индукцию IL12 и TNF α в высокой степени и IL10 в низкой степени. В мононуклеарах BB-12* индуцировал высокие уровни IL10, интерферон γ и TNF α.

При нарушении целостности эпителия или при повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника, наблюдаемых как при остром, так и хроническом воспалении, иммунные клетки, ассоциированные с лимфоидной тканью, могут вступать в прямой контакт с питательными веществами или кишечной микробиотой, что способствует изменению иммунного ответа. На баланс иммунных и метаболических путей в кишечном эпителии влияет секреторный IgА (sIgA). В отсутствие sIgA возникает сдвиг в сторону экспрессии генов, участвующих в защите организма-хозяина и отвечающих за чрезмерную продукцию антимикробных белков и формирование провоспалительных реакций с целью компенсации дефицита компартментализации микробов через sIgA. Пробиотики способствуют продукции sIgA, повышают целостность кишечного барьера за счет экспрессии генов, ответственных за продукцию белков плотных сочленений, и увеличивают пролиферацию клеток кишечного эпителия.

Таким образом, включение в рацион питания молочных продуктов, обогащенных пребиотиками и пробиотиками, приводит к изменению композиции кишечной микробиоты в сторону более сбалансированной структуры. В последние годы вводится термин «психобиотики». Это название дано бактериям, которые при приеме внутрь в достаточном количестве имеют положительную пользу для психического здоровья и способствуют психологической устойчивости. Как показано выше, штамм BB-12* снижает продукцию провоспалительных цитокинов. В этой связи можно предположить, что BB-12* может иметь определенное влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и играть важную роль в профилактике расстройств поведения на фоне хро- нического стресса. В роли психобиотиков также могут выступать и пребиотические волокна, которые способствуют росту «хороших» бактерий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хронический стресс ассоциирован с высокой продукцией медиаторов воспаления и риском развития инфекции, формированием хронического системного воспаления и воспалительных заболеваний, а также депрессивных расстройств. Нарушение нормального состава кишечной микробиоты ассоциируется с повышенной реакцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, повышением уровня провоспалительных цитокинов, снижением стрессоустойчивости и депрессией. Дополнение рациона питания пребиотиками и пробиотиками способствует изменению композиции кишечной микробиоты в сторону более сбалансированной структуры, благодаря чему достигается повышение барьерной функции кишечника и формирование оптимальных иммунных взаимодействий. В настоящее время функции и эффекты пробиотиков, применяемых в качестве «психобиотиков», изучены не полностью. Однако, крайне необходимо тщательное изучение этого вопроса и выделение штаммов бактерий, применение которых будет целенаправленным и способствующим улучшению течения конкретных болезней и патологических состояний.

 

https://www.pedpharma.ru/jour/article/view/1810?locale=ru_RU