Аммиак – это естественный продукт метаболизма белков, но он должен вовремя захватываться, образуя мочевину. Избыток аммиака – гипеаммониемия, влияет в первую очередь на деятельность центральной нервной системы (ЦНС). 

Это будет проявляться в изменении психического статуса, РАС, СДВГ, отеку головного мозга, судорогам и т.д. 

Изменения связаны с активацией NMDA-рецептора. Возникает эксайтотоксичность – (от англ. to excite — возбуждать, активировать и токсичность) — патологический процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA- и AMPA-рецепторы.

Следствие этого – отек головного мозга, активация микроглии и развитие нейроинфламации. 

Терапия на коррекцию гипераммониемии сейчас активно изучается и применяется практически, в том числе и в коррекции расстройств нервной деятельности у детей. 

Проявления нарушения цикла мочевины: 

  • Анорексия;
  • Неприятие белка, отказ от мясной продукции;
  • Рвота;
  • Гиперактивное поведение (СДВГ);
  • Когнитивные и двигательные нарушения;
  • Самоповреждающее поведение – аутоагрессия;
  • Эпизоды, подобные инсульту, ТИА;
  • Психиатрические симптомы;
  • Отек головного мозга;
  • Цитотоксический и вазогенный отек;
  • Гипотермия;
  • Судороги;
  • Кома.

В итоге это может привести к летальному исходу. 

Два наиболее распространенных ферментативных дефекта, а именно дефицит карбамилфосфатсинтетазы 1 (CPS I) и дефицит орнитинтранскарбамилазы (OTCD), как правило, представляют наибольший риск острого неврологического повреждения. Это особенно верно для неонатального заболевания, при котором исход, даже при раннем выявлении и лечении, был неизменно неблагоприятным. 

Повреждение центральной нервной системы, вызванное повышением концентрации аммиака в крови, считается обратимым, когда уровни не превышают 200-400 мг / дл; однако длительно текущий процесс приводит к необратимым нарушениям.

На начальных этапах это может быть: нарушение сознания, рвота, вялость, сонливость, невосприимчивость к воздействию внешних стимулов.

При частичных дефицитах ферментов накопление аммиака будет постепенным, и проявляется могут возникнуть уже при достаточно длительном воздействии повреждающего фактора на ЦНС. Будет проявляться в виде психиатрических расстройств, аутизма, биполярных расстройств, депрессии, энцефалопатии, СДВГ, нарушения в обучении. Проявления зависят от количества аммиака в крови. 

Нередко провоцирующими факторами являются: беременность, заболевание с тяжелым течением, голодание, насильный прием белка или применение лекарственных средств. 

Опасность аммиака и патогенез нарушения ЦНС

Аммиак способен беспрепятственно проникать через ГЭБ – гематоэнцефалический барьер. В результате чего ЦНС становится одной из главных мишеней  воздействия аммиака. Происходит захват его нейронами, в результате чего количество аммиака в нервной ткани становится выше, чем в периферической крови. 

В нервной ткани аммиак захватывается и обезвреживается, превращаясь в глутамин. Но это хорошо работе в условиях физиологии. При повышенной концентрации аммиака в крови глутамин будет тянуть на себя жидкость, вызывая осмотический отек астроцитов. 

Результатом может быть повышение проницаемости ГЭБ, что может приводить к проникновению инфекции в ЦНС и необратимым изменениям или летальному исходу. 

Другой путь токсичности аммиака связан с энергодефицитом. Нарушается количество АТФ, количество фосфатов и работа Na-K-насосов. В результате чего происходит поступление воды и натрия в клетки, митохондрии набухают, накапливаются АФК (активные формы кислорода) и происходит оксидативный стресс. 

Изменения нейромедиаторов 

Влияние нейромедиаторов на функционирование ЦНС описали еще в 1998 и 2000 годах. 

При острой гипераммониемии наблюдается вовлечение N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов, глутамата, дегенерация и гибель нейронов. Не менее разрушительное связывание глутамата с рецепторами, отличными от NMDA, также способствует проникновению натрия в постсинаптический нейрон, что приводит к нарушению объема клетки и последующему цитотоксическому отеку. Аммиак также оказывает влияние на нейротрансмиссию, опосредованную AMPA-рецепторами, которая отвечает за обучение и память. 

Хроническая гипераммониемия приводит к усиленному захвату триптофана, который метаболизируется до серотонина, и может приводить к отвращению от пищи и развитию анорексии. 

Смоделированное испытание показало, что  пациенты и мыши с гипераммониемией, имеют повышенные уровни глутамина, аланина, α-кетоглутарата, аспартата и лактата. Это оказывало влияния на изменения нейротрансмиттеров, затрагивающие холинергическую, серотонинергическую и глутаматергическую нейромедиаторные системы. 

Это проявляется не только в поведенческих и когнитивных изменениях, но и влияет на синтез оксида азота, который участвует в процессах вазодилатации и регуляции уровня давления.

В первую очередь аммиак поражает белое вещество, и изменения могут касаться мелкой моторики и быть обратимыми. 

Диагностика и коррекция 

Диагностические и лечебные мероприятия должны проводиться только врачом, а не родителем или специалистом без высшего медицинского образования.

В качестве диагностики используются методы ЭЭГ для оценки функциональности ЦНС, нейровизуализации с помощью МРТ и МРТ спектроскопия для оценки структурных, функциональных изменений и химического состава мозга. 

Важным этапом в лечении является снижение количества поступающего белка (как источника аммиака) и ускорение метаболизма аммиака с использованием цитруллина и аргинина, а также активация альтернативных путей выведения азота. Впервые альтернативный метод был предложен в 1970 году группой ученых во главе с Брусиловым. Он основан на неаммонийных путях вывода азота из организма. 

Другая важная линия в терапии – мембраностабилизация и нейропротекция. Хорошо себя показало терапия гипотермией, которая приводила к снижению уровня метаболизма и использования глюкозы и кислорода ГМ. 

Блокирована работы NMDA-рецепторов также используется для снижения цитотоксического отека. Этот эффект достигается с помощью сульфата магния, который имеет мало побочных эффектов, но важен аккуратный подбор дозы для терапии. Так как при избыточном назначении может приводить к угнетению дыхания. 

Также схожее фармакокинетическое действие имеет мемантин. 

В эксперименте было показано: Лечение ингибитором фосфодиэстеразы силденафилом нормализовало функцию пути глутамат-NO-ЦГМФ в головном мозге и восстановило нормальное обучение у крыс с хронической гипераммониемией вследствие портокавального анастомоза. 

Использование НПВС – противовоспалительных препаратов, также показало себя как средство, влияющее на уровень отека клеток в ГМ. Но не указывается какие лучше выбирать высоко- или низкоселективные препараты. 

Заключение

Аммиак является ярким раздражителем для нервной системы и не всегда рассматривается как источник расстройств как у взрослых, так и у детей. Тем не менее, врач не должен забывать о его влиянии на функцию ЦНС.

 

Источник